姜尔烈 教授 主任医师，博士生导师 中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心主任 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长 中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员 中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员 天津市血液与再生医学学会副理事长 天津市抗衰老学会血液病学专业委员会常务委员 天津市医学会、中西医结合学会血液学分会委员 天津市医学会器官移植学分会委员 天津市医师协会血液内科医师分会委员
艾伏尼布全球关键性研究AG120-C-001
研究背景
约6%-10%的AML患者中可检测到异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变。艾伏尼布（AG-120）是一种口服靶向IDH1突变的小分子抑制剂。
研究方法
AG120-C-001研究是艾伏尼布单药治疗的Ⅰ期剂量递增和剂量扩大研究，评估艾伏尼布治疗IDH1突变AML患者的疗效和安全性。主要疗效人群为R/R AML患者，每日口服500mg艾伏尼布，随访至少6个月。
研究结果
总共有258例患者接受了艾伏尼布治疗，其中179例为R/R AML患者。在每日接受500mg艾伏尼布并有至少6个月随访数据的125例R/R AML患者中，完全缓解及部分血液学恢复（CR/CRh）为31.8%（95%置信区间，25.1-39.2），CR率为24.0%（95%置信区间，18.0-31.0），客观缓解率（ORR）为41.9%（95%置信区间，34.6-49.5），CR/CRh的中位持续时间为8.2个月（95%置信区间，5.6-12.0），达CR/CRh的中位时间为2个月（95%置信区间，0.9-5.6）（表1）。中位随访15.3个月后，达到CR+CRh患者的中位OS为18.8个月（图1）。基线输血依赖84名患者中，29例（35%）实现非输血依赖，缓解的患者比未缓解患者的感染和发热性中性粒细胞减少的发生率更低。达到CR或CRh患者中，有23%的患者清除了骨髓单核细胞（BMMC）的IDH1突变。
表1. 每日接受500mg艾伏尼布治疗患者的血液学缓解情况和缓解持续时间
图1.艾伏尼布治疗的最佳缓解的生存期
在R/R AML患者中，≥3级治疗相关的不良事件有QT间隔延长（7.8%）、分化综合症（3.9%）、贫血（2.2%）、血小板减少或血小板计数下降（3.4%），白细胞增多（1.7%）（表2），且通过标准护理治疗和调整艾伏尼布剂量均可以处理。
表2. ≥3级治疗相关不良事件
研究结论
在IDH1突变R/R AML患者中，每日接受500mg的艾伏尼布可达到诱导持久缓解，基线时有输血依赖性的患者在所有缓解类别中均可观察到非输血依赖，缓解患者的发热性中性粒细胞减少症和感染频率均降低，并且患者耐受良好，CR/CRh患者中有23%达到分子学缓解。
艾伏尼布中国桥接研究CS3010-101
研究背景
中国目前尚无针对IDH1突变AML的IDH1抑制剂。在此，中国桥接研究CS3010-101首次报告了艾伏尼布在中国IDH1突变R/R型AML患者中的临床数据。
研究方法
该研究共纳入30例携带IDH1 R132基因突变的成人R/R AML患者。所有受试者均接受500mg每日一次的艾伏尼布连续口服给药，28天为一个周期，周期之间不设间隔。主要终点为药代动力学（PK），关键次要终点包括安全性和疗效（图2）。
图2.CS3010-101研究设计
研究结果
截至2021年5月20日，共有30例患者接受了治疗，其中9例患者仍在接受治疗。
药代动力学特征：对于500mg单次和重复给药，中位Tmax分别为3.98小时和2.00小时，每日一次重复给药后，几何平均CL/F为6.25 L/h，达到稳态时未见明显药物蓄积。中国患者的暴露量（Cmax和AUC）个体间变异性为中度。
疗效：30例可评估患者中，次要疗效终点CR+CRh率为36.7%（11/30），11例患者均达到CR。预估12个月CR+CRh的持续缓解率为90.9%，达CR/CRh的中位时间为3.68个月（95%置信区间，1.0-6.5）（图3）。2例（6.7%）患者在达到CR或CRh后接受造血干细胞移植。总体中位总生存期（OS）为9.1个月，CR/CRh患者的中位OS尚未达到。
图3.艾伏尼布治疗持续时间和最佳客观缓解
安全性：所有患者均报告了治疗期间的不良事件（TEAEs）。有14例（46.7%）患者报告了≥3级治疗相关TEAEs，最常见的是血小板计数减少（36.7%）、贫血（33.3%）、中性粒细胞计数减少（33.3%）。观察艾伏尼布治疗后患者的血象随时间变化趋势，并未发现有骨髓抑制现象。除此之外，导致减量、中断和停药等严重后果的不良事件并不常见。总体而言艾伏尼布安全性良好，未发现非预期的不良事件，特别关注的不良事件发生比例未见高于AG120-C-001研究，且经过处理后均可以有效控制和缓解，未造成不良后果。
研究结论
艾伏尼布在中国IDH1突变R/R AML患者中观察到的PK、安全性和疗效数据与在美国和法国进行的关键性研究AG120-C-001中观察到的数据相当，耐受性良好，可诱导持久缓解，具有临床获益，有望满足中国此类患者人群的医疗需求。
专家点评
AML是成人白血病中最常见的类型，疾病进展迅速4。大部分患者在缓解后仍会复发，容易发展为复发/难治性AML，且R/R AML患者的预后较差5。多项研究表明AML患者存在IDH1突变，且与不良预后相关6。IDH1突变参与AML的发生发展，不仅对AML有预后提示作用，也可作为AML的治疗靶点。IDH1抑制剂在IDH1突变R/R AML患者中拥有广阔的应用前景。
艾伏尼布是首款靶向IDH1突变的小分子抑制剂，其对IDH1突变R/R AML患者的疗效和安全性在多中心、单臂、开放标签的I期临床试验（AG120-C-001）中得到证实。AG120-C-001研究显示，IDH1抑制剂艾伏尼布治疗IDH1突变R/R AML，ORR为41.9%，CR+CRh率为31.8%，CR率为24%，总体中位OS为8.8个月，达到CR/CRh患者的中位OS为18.8个月，同时，艾伏尼布在治疗过程中安全性良好1。因此，2018年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准艾伏尼布用于治疗IDH1突变R/R AML成人患者。而基于此突破性研究成果，从2018年V2版到2021年V3版NCCN AML诊疗指南均推荐艾伏尼布治疗IDH1突变R/R AML患者，且至今艾伏尼布都是IDH1突变R/R AML患者唯一推荐的治疗方案7,8。
CS3010-101研究作为全球关键性研究AG120-C-001的中国桥接注册试验，也显示了艾伏尼布治疗中国IDH1突变R/R AML患者的优异疗效和良好安全性。在30例可评估患者中，主要疗效终点CR+CRh率为36.7%（11/30，11例患者均达到了CR），总体中位OS为9.1个月，达到CR/CRh患者的中位OS尚未达到，并且安全性良好，未发现非预期的不良事件，特别关注的不良事件发生比例未见高于AG120-C-001研究。艾伏尼布凭借其在中国患者中的优异表现，入选了2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南》9。2021年CSCO恶性血液病诊疗指南也推荐艾伏尼布用于治疗IDH1突变R/R AML患者10。另外，2021年发布的中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）同样建议艾伏尼布用于R/R AML治疗11。
日前，基于中国桥接研究CS3010-101中的优异临床疗效和良好安全性，艾伏尼布获得NMPA批准用于治疗IDH1突变R/R AML患者，成为国内唯一一款获得NMPA批准的靶向治疗IDH1突变R/R AML的药物。期待其在中国IDH1突变R/R AML患者中的广泛应用，开辟中国IDH1突变R/R AML治疗新格局。
参考文献：
1. Dinardo CD, et al. New England Journal of Medicine 2018;378(25):2386-2398.
2. Pollyea DA, et al. Abstract #7000. Presented at the 2018 ASCO Annual Meeting, June 2, 2018; Chicago, IL.
3. M. Sun, et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S773-S785.
4. Beyar-Katz O, Gill S. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5502-5515.
5. Montesinos P, et al. Ann Hematol. 2019 Nov;98(11):2467-2483.
6. Pirozzi CJ, Yan H. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Oct;18(10):645-661.
7. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2018.V2）.
8. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Acute Myeloid Leukemia（2021.V3）
9. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2020.
10. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2021.
11. 中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）.
审批编号:NPM-CN-HEMA-028-20230209
